Jedna od prvih velikih dokumentiranih pandemija bila tzv. Justinijanova kuga, koja je u 6. stoljeću zahvatila i prostore današnje Hrvatske. Kroničari iz 15. stoljeća tvrde da je Crna smrt samo u Dubrovniku tijekom šestomjesečne epidemije odnijela oko 10 tisuća ljudi, među kojima 110 patricija. Drugi su navodili četiri tisuće manje ljudi iz „sitnog puka“ a više vlastelina (173) i populana (300). U tom stoljeću Dubrovačka Republika brijala je oko 50 tisuća „duša“.
U Dubrovniku je od 1358., do 1371.-1374. uz male prekide slijedile četiri epidemije kuge, u kojima su umrli vjerojatno deseci tisuća ljudi. Kao odgovor na epidemije kuge Dubrovnik je 1377. uveo karantenu, prvi u svijetu. Taj su primjer kasnije slijedili Milano, Venecija i drugi gradovi. Potom Dubrovnik uvodi strogu izolaciju bolesnika na otočićima Mrkan, Supetar i Bobara kraj Cavtata a krajem 14. stoljeća utemeljuje zdravstvenu službu koju su vodili posebni službenici zvani kacamorti.
Dubrovnik je imao jaku trgovinu, pa je i dalje bio otvoren za epidemije koje su najčešće dolazile morskim putem i karavanama iz unutrašnjosti. U 15. stoljeću ih je bilo oko 25, a najjače su zabilježene 1401., 1416., 1437. kada je navodno poumirala većina stanovnika. U Dubrovniku je 1517. od kuge umrlo više 1600 ljudi, 1526.-1528. oko 20 tisuća pučana, u 75 osoba iz redova vlastele s 84 vlastelinke. Bolest su smatrali znakom Božjeg gnjeva ili su okrivljavali Židove, kao i drugdje u Europi.
Sredinom 16. stoljeća epidemija kuge se u hrvatske zemlje proširila s teritorija Osmanskog Carstva. U listopadu 1553. zabilježena je na zagrebačkom području, a u lipnju 1554. u križevačkom kraju i Međimurju. Od kuge stradao velik broj ljudi, što je oslabilo obranu od Osmanlija. Epidemije su pogađala i druga područja, npr. Rijeku 1599. godine.
Epidemije kuge harale su i u 17. stoljeću. U Splitu je 1607.-1608. umrlo oko 2800 ljudi, a u Zadru 1619., prema nekim procjenama, oko dvije trećine stanovnika. U istom je gradu kuga i kasnije odnosila mnogo života, kao primjerice 1630.-1632. kada je umrlo četiri tisuće ljudi.
Posljednja kuga u Hrvatskoj pojavila se 1815, na Dubrovačkom primorju, u koje je prešla iz Otomanskog carstva. Više od sto godina obična je bolest, koja se, kako kažu povjesničari medicine, uspješno liječi razmjerno jeftinim antibioticima.Od najstrašnije pojave ostala je samo kulturna baština.