U drugoj polovici 15. stoljeća nastavljaju se stalni napadaji Osmanlija iz okupirane Bosne prema Hrvatskoj. Njih, zapravo, vode pretežito domaći, islamizirani begovi od kojih su mnogi donedavno bili katolicima. Bio je to stalni mali rat na granici koga vode Turska i Hrvatska. Tako su već 1465. oni osvojili Blagaj na Buni, nekoć grad hrvatskih velikaša Babonića i sjedište hercega Hrvoja Vukčića Hrvatinića. Godine 1471. zauzimaju Počitelj na Neretvi, a 1482. pada i Herceg-Novi, posljednji slobodni dio Hercegovine. Uzalud je Nikola Iločki, hrvatski velikaš imenovan za kralja Bosne (1471.), a kralj Matijaš Korvin 1480. prodro u Bosnu čak do Sarajeva.
U tim teškim vremenima Hrvati su uspjeli 1491. pobijediti tursku vojsku koja se vraćala s pohoda u Kranjskoj. Ali sve je izgledalo izgubljeno kad je hrvatsko plemstvo 1493. teško potučeno na susjednom Krbavskom polju. Međutim, poraz Hrvata na Krbavi bio je najava i početak stogodišnjeg obrambenog rata u kome su Hrvati hrabro branili svaku stopu svoje zemlje. I dok su Osmanlije od 1453. do 1482. osvojili Carigrad, srušili Bizantsko Carstvo i pokorili brojne kraljevine, Hrvati su u stotinu godina izgubili pedesetak kilometara u dubini svoga prostora. Sačuvali su uski pojas svoje države koji su sami nazvali »ostatcima ostataka« nekoć slavnog hrvatskog kraljevstva.
Hrvatski sabor se 1494. sastao u hrvatskom gradu Bihaću i zamolio njemačko-rimskog cara Maksimilijana i papu Aleksandra VI. za pomoć u obrani, jer će se, u protivnom morati Hrvati iseliti ili nagoditi s Turcima. Pomoć koja je stizala nije bila dovoljna. Ali, rat je nastavljen, osobito kad je hrvatskim banom postao Petar Berislavić. On je 1513. uz Papinu pomoć potukao tursku vojsku kod Dubice i tako dao nove nade. To je ponovio i 1518. kad je s vojskom prodro do hrvatskog Jajca i opskrbio ga živežom i streljivom. Isto je učinio i iduće godine, a 1519. je papa Lav X. dao Hrvatskoj častan naziv predziđa kršćanstva (Antemurale Christianitatis). Međutim, iduće godine je Berislavić, koga su nazivali ocem i braniteljem domovine, poginuo u turskoj zasjedi na »Vražjoj gori« (Plješivici).
Od 1521. do 1566. kad je vladao sultan Sulejman II. doživljavale su i Hrvatska i Ugarska najteže poraze u svojoj povijesti i redom gubile brojne gradove i pokrajine. Najprije je 1521. pao Beograd, tada ugarski grad, nazvan slikovito »zlatnim ključem, Ugarske«, a također i Hrvatske i Slavonije. Osmanlije zauzimaju Srijem, a njihove snage iz Bosne nadiru u Dalmaciju i osvajaju Knin, Sinj i Skradin.
Uzalud je 1522. knez Bernardin Frankopan Ozaljski u Nürnbergu molio pomoć od njemačkog državnog sabora, ona nije stizala. Godine 1525. njegov je sin Krsto Frankopan posljednji put spasio Jajce od pada u smionom pohodu kome se divila ondašnja Europa.
Poslije Hrvatske na red je došla Ugarska. Sultan Sulejman II. poveo je glavninu svoje vojske preko Vukovara i Osijeka na sjever. Sagradili su poznati most na Dravi i preko njega usmjerili svoje napadaje prema habsburškom Beču. Kralj Ludovik II. Jagelović se slabo priredio za obranu, primio je samo pomoć iz Slavonije, a hrvatsku vojsku nije čekao, nego je ušao u boj i doživio 1526. strahoviti poraz kod Mohača na Dunavu. Poslije te katastrofe, koja je značila slom Jagelovića i preustrojstvo hrvatsko-ugarskog kraljevstva, Osmanlije su imale otvoren put prema Budimu i Beču. I Hrvati i Ugri su se nakon toga okrenuli svaki posebno za pomoć Europi. Prva na tom smjeru bila je habsburška Austrija iza koje je stajalo Sveto Rimsko Carstvo, također pod Karlom V. Habsburškim.
Na slici: turski prikaz Mohačke bitke 1526. godine